Men in Black 5 trae al Agente J (Will Smith) de vuelta a la acción junto al Agente H (Chris Hemsworth), continuando la mezcla de humor, acción y drama extraterrestre por la que la franquicia es conocida. La historia retoma años después de los eventos de MIB: International, con la agencia Men in Black expandiendo sus operaciones a nuevos territorios del espacio, estableciendo conexiones con especies alienígenas en planetas distantes.

El avance comienza con el Agente J (Will Smith) sintiéndose fuera de lugar en un mundo que está cambiando rápidamente. Se retiró del servicio activo y vive una vida tranquila, pero cuando llega un misterioso mensaje a través de la red MIB, advirtiendo de una invasión alienígena entrante que podría amenazar la existencia misma de la Tierra, se ve obligado a regresar al redil a regañadientes. El Agente H (Chris Hemsworth), que ha estado trabajando en casos de alto perfil en Londres, es enviado a reclutar a J para una última misión.

El villano principal se presenta como Nephra, una poderosa y antigua entidad alienígena capaz de manipular el tiempo. El plan de Nephra es deshacer eventos clave en la historia humana, creando líneas temporales alternativas donde los humanos nunca derrotan amenazas alienígenas, lo que permite que su especie invada la Tierra con facilidad. ¿Su primer movimiento? Revertir el momento en que se creó la agencia Hombres de Negro, borrando su existencia de la historia.

El agente J y el agente H tienen la tarea de detener el plan de Nephra, pero esta vez, no se trata solo de tecnología futurista y armamento alienígena: deben aventurarse en diferentes líneas temporales para restaurar el tejido de la realidad. La trama implica viajar de regreso a momentos icónicos de las películas anteriores de MIB, incluido un regreso a la década de 1960 para encontrarse con una versión joven del Agente K (interpretado por un Tommy Lee Jones rejuvenecido). En el camino, se encuentran con caras familiares como Frank the Pug y los Worms, lo que brinda algo de humor nostálgico.

En la batalla culminante, Nephra usa sus habilidades de manipulación del tiempo para desafiar a los agentes en un enfrentamiento surrealista en el que luchan en diferentes períodos de tiempo, esquivando criaturas prehistóricas, luchando en ciudades futuristas e incluso interactuando con versiones alternativas de ellos mismos. La película termina con J y H logrando restaurar la línea de tiempo, pero una escena post-créditos insinúa la existencia de amenazas aún mayores que acechan en el multiverso.