La secuela del conmovedor éxito familiar Clifford, el Gran Perro Rojo, comienza con Emily Elizabeth (Darby Camp) y su fiel y descomunal compañero Clifford adaptándose a la vida en Nueva York. Si bien la pareja se ha vuelto aún más unida, sus vidas dan un giro inesperado cuando un científico brillante pero torpe, el Dr. Felix Barnes (interpretado por una nueva incorporación al reparto), desarrolla un suero reductor destinado a resolver las limitaciones de espacio de la ciudad.

En un caótico percance en una feria de ciencias local, Clifford ingiere accidentalmente el suero y se encoge al tamaño de un cachorro normal. Emily, devastada pero decidida, se embarca en una aventura con su tío Casey (Jack Whitehall) y su mejor amigo Owen para revertir los efectos antes de que la condición de Clifford se vuelva permanente.

Mientras Clifford se adapta a su nuevo tamaño, se enfrenta a desafíos como ser confundido con un perro común e incluso perderse en un parque concurrido. En el camino, el grupo descubre que el creador del suero está siendo perseguido por un villano corporativo que planea explotar la fórmula para obtener ganancias financieras.